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Identificato un nuovo meccanismo che permetterà di rendere visibili le cellule infettate dall’HIV…

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… normalmente invisibili e quindi non attaccabili né dal sistema immunitario, né dalla terapia. Pubblicato su Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), una delle più importanti riviste scientifiche internazionali, il lavoro di un team di ricercatori coordinati da Maria Vittoria Schiaffino dell’Istituto Scientifico Ospedale San Raffaele e da Guido Poli dell’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano. Lo studio, principalmente svolto nelle due istituzioni rispettivamente da Ilaria Palmisano e Giulia Della Chiara (primo e secondo autore), in collaborazione con Antonello Mai dell’Università “la Sapienza” di Roma, indaga i meccanismi molecolari con cui le cellule si difendono da virus e da altri parassiti genetici (tra cui alcuni dei vettori utilizzati in terapia genica) che si inseriscono nel genoma. È da tempo noto che in presenza di DNA virale, o comunque estraneo, le cellule dei mammiferi si attivano spegnendo le sequenze esogene, al fine di impedirne l’espressione e la diffusione. Questo meccanismo protettivo presenta però degli inconvenienti perché riduce l’efficacia delle terapie antivirali. I ricercatori hanno esaminato, in particolare, il virus HIV-1, responsabile dell’AIDS. Infatti, dopo essersi inserito nel genoma cellulare, HIV viene spento in una percentuale dei casi, andando a costituire una riserva di cellule infettate invisibili e quindi non attaccabili, né dal nostro sistema immunitario, né dalla

terapia antivirale corrente. Il team del San Raffaele ha identificato un nuovo meccanismo epigenetico che permetterà di disegnare una possibile strategia per affrontare questo grave problema, scoprendo che le cellule riattivano il DNA esogeno silenziato quando vengono deprivate di componenti necessari per la loro crescita, quali gli aminoacidi essenziali. Un elemento cruciale in questa risposta cellulare è dato dall’inattivazione di un enzima, chiamato “istone deacetilasi 4 (HDAC4)”, che normalmente contribuisce alla regolazione epigenetica dell’espressione dei geni. La soppressione della sua attività determina sorprendentemente anche la riaccensione delle sequenze virali estranee al genoma. Poiché per questo enzima esistono già inibitori specifici, essi potrebbero essere ulteriormente sviluppati per protocolli sperimentali finalizzati alla cura, ovvero dell’eradicazione, di HIV. Il professor Guido Poli, responsabile dell’Unità di Immunopatogenesi dell’AIDS e impegnato proprio in questi giorni nella presentazione dello studio alla Conferenza Mondiale sull’AIDS di Washington commenta: “l’attuale terapia antivirale disponibile contro l’HIV è assai efficace nel controllare e bloccare la diffusione del virus attivato, ma non riesce a riconoscere ed eliminare le cellule infettate in cui il virus è temporaneamente spento (latente). Quindi non è possibile arrivare a una vera guarigione, perché il virus latente può sempre riattivarsi a seguito della sospensione della terapia, come in effetti avviene nella maggioranza dei pazienti”.L’utilizzo di inibitori specifici dell’enzima HDAC4 potrebbe invece, associato alla terapia antivirale, riattivare i virus latenti rendendoli visibili e quindi eliminabili, limitando gli effetti tossici sull’organismo, dato che nello studio del San Raffaele gli inibitori di HDAC4 si sono dimostrati, almeno in vitro, ben tollerati dalle cellule.Maria Vittoria Schiaffino, genetista e biologa cellulare, conclude: “la scoperta di un efficiente meccanismo molecolare che regola la riattivazione del DNA estraneo

all’interno della cellula ha una potenziale ricaduta importante anche per la terapia genica, perché l’utilizzo di farmaci che inibiscono l’enzima (o altre strategie utili a inattivarlo) potrebbe evitare che le cellule spengano i vettori virali utilizzati a scopo curativo, aumentandone così l’efficacia a lungo temine”. – Lo studio è stato possibile grazie a finanziamenti di: Fondazione Telethon; Vision of Children Foundation San Diego; Fondazione CARIPLO; Ministero della Salute (Program of AIDS research 2009-2010 e progetto Giovani Ricercatori 2007); European Research Council; Muscular Dystrophy Association USA; FSH Society; Ministero dell’Università e della Ricerca; Commissione Europea. STUDIO PUBBLICATO SU PNAS, AUGUST 2012:  Amino acid starvation induces reactivation of silenced transgenes and latent HIV-1 provirus via down-regulation of histone deacetylase 4 (HDAC4) Ilaria Palmisano(a), Giulia Della Chiara(b), Rosa Lucia D’Ambrosio(a), Claudia Huichalaf(c), Paola Brambilla(d), Silvia Corbetta(b), Michela Riba(a), Rosanna Piccirillo(e), Sergio Valente(f), Giorgio Casari(a),(g), Antonello Mai(f), Filippo Martinelli Boneschi(d), Davide Gabellini(c), Guido Poli(b),(g) and Maria Vittoria Schiaffino(a) (a) Centro di Genomica Traslazionale e Bioinformatica, IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano; (b) Divisione di Immunologia, Trapianti e Malattie Infettive, IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano; (c) Istituto Telethon Dulbecco e Divisione di Medicina Rigenerativa, IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano; (d) Istituto di Neurologia Sperimentale e Divisione di Neuroscienze, Dipartimento di Neurologia, IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano; (e) Department of Cell Biology, Harvard Medical School, Boston; (f) Dipartimento di Chimica e Tecnologie del Farmaco, Istituto Pasteur–Fondazione Cenci Bolognetti, Università di Roma “La Sapienza,” 00185 Roma, Italy; (g) Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università Vita-Salute San Raffaele. Fonte: Istituto Scientifico Ospedale San Raffaele

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